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“人类最后一道防线” 中国企业还能守10年

2022-07-21 21:21

2010年,全世界那时也被疫情的阴影笼罩。那是上一次大家都抢购口罩的年代。席卷全球的甲型H1N1流感从那年4月份开始在美国造成了1.8万人死亡,大量口罩订单飞向中国。国内企业看到行情好,投资了不少口罩生产线,狠狠赚了一波美元。科学家拿不出有效的治疗药物,竟被逼得开始研究星相学。他们预测:2010年8月4日有一场太阳风暴。

会吹走地球上的“甲流”

让人没想到的是,到了8月份“甲流”真的没了。那年8月10日,WHO宣布甲流全球大流行结束。就当人们想要松口气的时候,8月11日,媒体又报道了一种侵袭人类的全新未知疾病:源于印度等南亚国家的耐药性超级细菌NDM-1在欧洲和美洲出现,造成超过170人死亡。那种让人失去希望的感觉,就如今天一样。理论上说,人类总是能赶在疾病把人彻底征服前做出新药来。但实际上,2010年科学家在面对“超级细菌”时真的束手无策。普通抗生素根本无效,最拿得出手的两种药,一种是上世纪50年代发明的万古霉素,另一种是1978年发明的利奈唑胺。绝大部分耐药菌感染可以用万古霉素,耐万古霉素的可以用利奈唑胺。那如果对利奈唑胺也耐药呢?没人能回答这个问题。那年央视的一档科技节目中,主持人干脆就说:

“人类将陷入无药可用的窘境!”

12年过去了,“超级细菌”如果再次来袭,大部分医生可能依然无药可用。过去十多年里,我们看到了太多的单抗、免疫疗法、ADC、基因编辑……但对耐药菌感染,用的最多的还是几十年前的老药,没有更好的选择。除了一种药。

将最后一道防线往前推进

批发价15元,到医院卖140元,这是2010年时一支进口三代头孢注射剂的“正常”利润。尽管在外人看来,这非常不正常。中国是抗生素大国,不光人在用,动物也在用。那时候,养殖鸡、猪等动物为了防病,会在饲料中添加大量抗生素,人吃了鸡肉猪肉等于变相吃药。医院的医生也爱用抗生素,不少老百姓身体不舒服了,也喜欢到药店买两盒头孢。当时中国的抗生素耐药情况非常严重,医院用药一代二代头孢根本不管用。

一般要三代头孢起

“超级细菌”的出现,让原国家卫生部开始重视一直存在的抗生素滥用问题。2011年,卫生部启动抗菌药物专项整治活动,2012年8月又正式实施了《抗菌药物临床应用管理办法》,也就是俗称的“限抗令”。

自那以后,抗生素滥用得到根本改善,市场重心开始偏向感染科有临床需求的高端抗生素。

但能用的几乎都是进口药

即便是进口,能买到的高端抗生素也只到利奈唑胺这“人类最后一道防线”。辉瑞、阿斯利康等顶级跨国药企尝试过,但都没法做出超越利奈唑胺的品种。30多年里,全球这一领域一片空白,以至于“超级细菌”来袭时,全世界都慌张。不过总有人一直在努力。上世纪90年代开始,袁征宇和俄罗斯科学家MIKHAIL等人就一直在从事抗菌药物研发工作,希望能弥补利奈唑胺严重的药物副作用,开发出一款安全有效的超级抗生素。30年间,袁征宇等科学家参与开发了阿尼芬净、达巴万星、特地唑胺等新的抗菌药物,挑战利奈唑胺成为最终的目标。2007 年 3 月,盟科开曼成立,2012年“限抗令”推出后不久,盟科药业落地上海自贸区,开始研究更高端的抗感染、抗炎症药物。终于,基于对化学结构的深刻理解和丰富经验,在对利奈唑胺分子结构做了一个很小的改动后,盟科获得了成功,开发出了比利奈唑胺更安全的品种:康替唑胺。有人这样评价康替唑胺:未来10年内,我们可能都见不到比这更强的抗生素。

光环与无奈

和PD-1不一样,顶级抗生素是小众产品,只有其它药都不管用时才用得上。这本来是对抗感染的终极防线,但在当下中国的医疗环境中,却变得越来越有实际意义。5月26日,海南省医保局发布通知,要求做好重庆联盟集采中万古霉素的保障供应。万古霉素平时难得提到。但在过去几年,中国万古霉素的用量一直在增加。海正药业曾在公告中引用IMS的数据:2020年中国万古霉素销售额1.47亿美元,2021年上半年销售额达8669万美元。除了器官移植、大手术等需要用到顶级抗生素之外,医疗水平整体提升使癌症等重大疾病有药可治,反倒令感染的风险更突出了。医疗条件越好,顶级抗生素应用的机会越多。美国市场就是如此。2014年,利奈唑胺全球销售额达到顶峰近14亿美元,其中美国就占了6亿美元。

(利奈唑胺专利到期前销售数据,数据源自drugs.com)

一般抗生素仍在被严格限用,顶级抗生素的使用反倒有增加,这是抗生素市场结构性的改变。2021年,盟科的康替唑胺获批后不久就进入了医保。临床的刚需让顶级抗生素自带流量。出海对于盟科来说也不是难题,毕竟盟科药业一直用中美并行的方式搞开发,2021年康替唑胺在中国获批后不久,注射用MRX-4和康替唑胺片序贯用于治疗糖尿病足感染的全球三期临床试验,在洛杉矶的Harbor-UCLA 医学中心开始首例患者给药。盟科唯一可能的天花板是,顶级抗生素毕竟应用场景有限。

把市场都占了之后该怎么办?

盟科的优势其实不止在康替唑胺一个品种上。盟科的管线中除了阳性耐药菌的产品之外,在研的MRX-8是抗阴性耐药菌的超级抗生素,这是全球都未取得突破的领域。除此之外,盟科一直在扩展抗生素之外的市场。在研的两款多肽偶联物瞄准的是肾病领域;小分子抗冠状病毒药物也在开发之中。另外,利用自身在毒素上的优势,盟科也在开发当下热门的ADC药物。抗感染创新药是盟科药业的立身之本,也会是长期坚持的领域。这个市场虽然不大,但这一类药物意义不小。人类历史上其实一直都有“超级细菌”。100年前,医院遭遇的感染难题是链球菌。青霉素1929年发明之后,链球菌问题解决了,却产生了更难处理的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌,万古霉素应运而生;到了1990年,终于出现了耐万古霉素的肠球菌,于是利奈唑胺得到了应用……在对抗细菌、病毒等微生物的道路上,人类可能会一时落后,但永远不会被打败。

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